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Antiparkinsonianos – farmacología

1 de junio de 2021

Los antiparkinsonianos son una parte fundamental del tratamiento de la enfermedad de Parkinson, un trastorno neurológico progresivo caracterizado por:

  • rigidez muscular
  • acinesia (pérdida de movimiento muscular voluntario)
  • temblores en reposo
  • trastornos de la postura y el equilibrio

Etiología del parkinson

La reducción de dopamina en el cuerpo estriado altera el equilibrio normal entre dos neurotransmisores: la acetilcolina y la dopamina. Cuando las células nerviosas en el cerebro se deterioran, ya no pueden producir dopamina, lo cual da lugar a un exceso de acetilcolina. La estimulación excesiva causada por la actividad colinérgica crea trastornos de movimiento de la enfermedad de parkinson.

La enfermedad de Parkinson afecta al sistema extrapiramidal, que influye en el movimiento. El sistema extrapiramidal incluye el cuerpo estriado, el globus palllidus y la sustancia negra del cerebro. En el parkinson, la deficiencia de dopamina se produce en los ganglios basales, el camino de la liberación de dopamina que conecta la sustancia negra al cuerpo estriado.

La enfermedad de Parkinson también puede producirse por algunas sustancias, encefalitis, neurotoxinas, traumatismos, arteriosclerosis y otros trastornos neurológicos y factores ambientales.

Objetivo del tratamiento

El objetivo del tratamiento farmacológico es proporcionar alivio de los síntomas y mantener la independencia y movilidad del paciente. Esto puede lograrse mediante la corrección de los desequilibrios de los neurotransmisores:

  • mediante la inhibición de los efectos colinérgicos (con fármacos anticolinérgicos)
  • al mejorar los efectos de la dopamina (con fármacos dopaminérgicos)
  • por medio de la inhibición de la catecol-O-metiltransferasa con fármacos inhibidores.

Anticolinérgicos

Los fármacos anticoliérgicos o parasimpaticolíticos, inhiben la acción de la acetilcolina en los receptores especiales en el sistema nervioso parasimpático. Los anticolinérgicos que se utilizan para la enfermedad de Parkinson incluyen aminas terciarias sintéticas, como benzatropina, clorhidrato de biperideno, lactato de biperideno, prociclidina y trihexifenidilo.

Las concentraciones altas de acetilcolina producen un efecto excitatorio en el SNC que puede causar temblores parkinsonianos. Los pacientes con enfermedad de Parkinson toman fármacos anticolinérgicos que inhiben la acción de la acetilcolina en los sitios receptores en los sistemas nerviosos central y autónomo, lo que reduce los temblores.

Los anticolinérgicos se utilizan para tratar todas las formas de parkinsonismo. Se utilizan en las primeras etapas de la enfermedad, cuando los síntomas son leves.

Estos fármacos controlan la sialorrea y tienen una eficacia del 20% en la reducción de la acinesia y rigidez.

Interacciones farmacológicas

  • La amantadina puede causar un aumento de los efectos adversos anticoliérgicos.
  • Puede disminuir la absorción de levodopa
  • Los antipsicóticos y los anticolinérgicos tomados juntos disminuyen la eficacia de ambos fármacos.
  • Las preparaciones de venta libre contra la tos y el resfriado, los suplementos dietéticos y los analépticos aumentan los efectos anticolinérgicos.
  • el alcohol aumenta la depresión del SNC

Reacciones adversas

  • confusión
  • inquietud
  • agitación
  • somnolencia o insomnio
  • taquicardia y palpitaciones
  • estreñimiento
  • náuseas y vómitos
  • retención de orina
  • aumento de la presión ocular, dilatación de pupila, fotofobia

Dopaminérgicos

Los dopaminérgicos aumentan los efectos de la dopamina en los sitios receptores y son útiles en el tratamiento de los síntomas del Parkinson.

  • Levodopa (precursor metabólico de la dopamina)
  • Carbidopa-levodopa
  • amantadina, un fármaco antivírico con actividad de dopamina
  • bromocriptina, un agonista de la dopamina del tipo del cornezuelo de centeno
  • ropinirol y pramipexol, dos agonistas de la dopamina distintos del tipo del cornezuelo del centeno
  • selegilina, un inhibidor B de la MAO

Los fármacos dopaminérgicos actúan en el cerebro para mejorar la función motora en una de dos formas: mediante el aumento de la concentración de dopamina o mejorando la neurotransmisión de esta sustancia.

La levodopa se encuentra inactiva hasta que cruza la barrera hematoencefálica y es convertida en dopamina por las enzimas en el cerebro, aumentando las concentraciones de dopamina en los ganglios basales. La carbidopa mejora la eficacia de la levodopa al bloquear la conversión periférica de la L-dopa, lo que permite que más levodopa sea transportada al cerebro.

Otros fármacos dopaminérgicos tienen varios mecanismos de acción:
• El mecanismo de acción de la amantadina no está claro. Se piensa que libera dopamina de las neuronas intactas, pero también puede tener mecanismos no dopaminérgicos.
• La bromocriptina, el ropinirol y el pramipexol estimulan los receptores de la dopamina en el cerebro, produciendo efectos similares a los de la dopamina.
• La selegilina puede aumentar la actividad dopaminérgica inhibiendo la actividad de MAO tipo B o por otros mecanismos.

La opción de la terapia es altamente individualizada y depende de los síntomas del paciente y el nivel de discapacidad. Un paciente con enfermedad de Parkinson leve, con síntomas predominantes de temblor, generalmente recibe determinados anticolinérgicos o amantadina. La selegilina está indicada para ampliar la duración de la levodopa al bloquear su degradación; también se ha utilizado en la enfermedad de Parkinson temprana debido a sus propiedades neuroprotectoras y su potencial para retardar la progresión del parkinsonismo. Por lo general, se utilizan fármacos dopaminérgicos para tratar al paciente con la enfermedad de Parkinson grave o a los pacientes que no responden a los anticolinérgicos solos.

La levodopa es el fármaco más eficaz utilizado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Cuando se producen fluctuaciones en la respuesta a la levodopa, se pueden intentar ajustes de dosis y aumentos en la frecuencia de administración. Como alternativa, puede añadirse tratamiento adyuvante, como agonistas de la dopamina, selegilina, amantadina o un inhibidor de la COMT. Las formulaciones de liberación controlada de carbidopa y levodopa pueden ser útiles en el manejo del efecto de desgaste o las fluctuaciones motoras de inicio retardado.

Cuando se administra carbidopa con levodopa, la dosis de esta última puede reducirse, disminuyendo el riesgo de efectos adversos digestivos y cardiovasculares. La levodopa se combina casi exclusivamente con carbidopa como la terapia estándar para la enfermedad de Parkinson.

Algunos fármacos dopaminérgicos, como la amantadina, la levodopa, el pramipexol y la bromocriptina, deben ajustarse de manera gradual para evitar la precipitación de crisis parkinsonianas (deterioro clínico marcado y repentino) y posibles complicaciones potencialmente mortales (incluyendo un síndrome con rigidez muscular, temperatura corporal elevada, taquicardia, cambios en el estado mental y creciente concentración en suero de creatincinasa, que se asemeja al síndrome neuroléptico maligno).

Interacciones farmacológicas

Los fármacos dopaminérgicos pueden interferir con muchos otros fármacos, provocando reacciones potencialmente letales. A continuación se presentan algunos ejemplos:
• La eficacia de la levodopa puede reducirse al tomar piridina (vitamina B6), fenitoína, benzodiazepinas, reserpina y papaverina.
• El uso concomitante con un inhibidor de la MAO tipo A, como la tranilcipromina, aumenta el riesgo de presentar crisis hipertensivas.
• Algunos antipsicóticos, como fenotiazinas, haloperidol, tiotixeno y loxapina, pueden reducir la eficacia de la levodopa.
• La amantadina puede potenciar los efectos anticolinérgicos adversos de los fármacos anticolinérgicos, como confusión y alucinaciones, y puede reducir la absorción de la levodopa.
• La meperidina en conjunto con la selegilina en dosis más altas de las recomendadas puede causar una reacción letal.

Reacciones adversas

Levodopa:

  • náuseas y vómitos
  • hipotensión ortostática
  • anorexia
  • síndrome neuroléptico maligno
  • arritmias
  • irritabilidad
  • confusión

Amantadina:

estreñimiento e hipotensión ortostática

Bromocriptina:

  • hipotensión ortostática persistente
  • taquicardia ventricular
  • bradicardia
  • empeoramiento de la angina de pecho

Selegilina:

  • cefalea
  • insomnio
  • mareos
  • náuseas
  • arritmias

Ropinirol y pramipexol:

  • hipotensión ortostática
  • mareos
  • confusión
  • insomnio

Inhibidores de la COMT

Los inhibidores de la COMT se emplean como tratamientos adyuvantes de la carbidopa-levodopa en el manejo de un paciente con enfermedad de Parkinson que experimenta “desgaste” al final del intervalo de dosificación. Hay dos fármacos: Entacapona y Tolcapona.

La tolcapona y la entacapona son inhibidores selectivos y reversibles de la COMT, la principal enzima metabolizadora de la levodopa ante la presencia de un inhibidor de la descarboxilasa, como la carbidopa. La inhibición de la COMT altera la farmacocinética de la levodopa dando lugar a concentraciones plasmáticas sostenidas de levodopa. Lo anterior produce más estimulación dopaminérgica continua en el
cerebro y mejoría en los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson.

La tolcapona o la entacapona pueden añadirse a la carbidopa-levodopa en un paciente que experimenta un efecto de desgaste al final de un intervalo de dosificación o fluctuaciones aleatorias de respuesta y no respuesta a la carbidopa-levodopa. Los inhibidores de la COMT no tienen un efecto antiparkinsoniano cuando se utilizan solos y siempre se deben combinar con la carbidopa-levodopa. La adición de un
inhibidor de la COMT requiere que se reduzca la dosis de carbidopa-levodopa, particularmente en el paciente que recibe una dosis de más de 800 mg de levodopa.

El retiro rápido de los inhibidores de la COMT puede llevar a crisis parkinsonianas y causar un síndrome de rigidez muscular, fiebre alta, taquicardia, confusión y creatincinasa elevada en suero, similar al síndrome neuroléptico maligno. Se sugiere una reducción lenta de la dosis para evitar el retiro rápido.

Interacciones farmacológicas

• Los inhibidores de la COMT no deben utilizarse simultáneamente con los inhibidores de la MAO de tipo A, pero pueden emplearse junto con selegilina.
• Pueden producirse arritmias significativas cuando los inhibidores de la COMT se combinan con fármacos de catecolaminas (como dopamina, dobutamina, epinefrina, metildopa y norepinefrina).
• El empleo de inhibidores de la COMT con depresores del SNC (benzodiazepinas, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, etanol, analgésicos opiáceos y otros sedantes hipnóticos) puede causar efectos aditivos en el SNC.
• La entacapona forma quelatos de hierro y, por lo tanto, puede disminuir la absorción de este elemento.
• Debido a la inhibición de la MAO, los inhibidores de la COMT no deberán tomarse de forma concomitante con linezolid.
• Se han asociado complicaciones fibróticas con el empleo de entacapona y bromocriptina.
• Los fármacos que interfieren con la glucoronidación (eritromicina, rifampicina, colestiramina y probenecid) pueden disminuir la eliminación de la entacapona.
• Al utilizar inhibidores de la COMT para un paciente en terapia dopaminérgica, puede incrementarse la probabilidad de presentar hipotensión ortostática.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas frecuentes de los inhibidores de la COMT incluyen:
• Náuseas
• Discinesia
• Diarrea
• Cambio de color de la orina de color café-naranja (entacapona)
• Hipercinesia o hipocinesia
Reacciones adversas menos frecuentes:
• Hipotensión ortostática
• Síncope
• Mareos
• Fatiga
• Dolor abdominal
• Estreñimiento
• Vómitos
• Sequedad en la boca
• Lumbalgia
• Diaforesis

 

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